国际首例六基因编辑猪

　　     近日，空军军医大学西京医院宣布，由中国科学院院士、该院窦科峰教授领衔，肝胆外科、泌尿外科、心血管外科等20个学科共同开展的国际首例六基因编辑猪-猴多器官、多组织同期联合移植获得成功，实现了国际异种移植领域多器官多组织移植零的突破。

　　  这项移植手术于10月16日实施，历时14个小时结束。研究团队通过获取一头基因编辑猪的肝脏、心脏、肾脏3个脏器，以及角膜、皮肤、骨骼3个组织，分别为4只受体猴同期实施肝肾联合移植、心脏移植、角膜和皮肤移植、骨骼移植。

　　  目前，国际上以基因编辑猪为供体的异种组织器官移植研究，多为单一组织或器官移植，而从同一供体猪获取多种不同组织、器官，进行异种多器官多组织同期联合移植的做法，为国际首例。手术的成功进一步拓展和证实了异种移植未来可能的适用范围，为解决供体短缺和器官衰竭患者救治提供了科学数据和技术储备。

　　  异种移植是指将一个物种的组织移植到另一个物种体内，其发展历史已有上百年。早在17世纪，西欧就有人尝试用羊的肾脏来挽救尿毒症患者。2022年，美国有了世界首例接受猪心移植的心脏病患者。

　　  据悉，2020年中国年均新增器官衰竭患者数量约为30万人，仅有不到2万人可获得器官移植。截至2021年，全球异种移植行业市场规模达到64亿美元，2018-2021年复合增长率为30.2%。

　　  但是，异种移植带来的免疫排斥和社会伦理等问题也引发了社会各界的关注和讨论。近日，澎湃科技连线复旦大学上海医学院副院长、上海市器官移植重点实验室主任朱同玉教授，就异种移植技术的相关问题进行解读。

　　  朱同玉认为，异种移植技术发展最大的挑战在于如何解决免疫排斥和病毒感染。一方面，有免疫排斥问题，外来异种移植抗原长期存活在体内导致的人体免疫系统重塑，和部分淋巴细胞突破会MHC(主要组织相容性复合体)限制性而导致的淋巴系统重塑，可能造成不同于同种移植的免疫排斥;另一方面，猪体内存有的内源性病毒基因不会导致猪生病，但在人体内，极有可能被释放并造成未知病毒的感染问题。

　　  朱同玉说，“异种移植技术要大规模进入临床应用，还需要更长时间、更谨慎的观察探索。作为一项新兴的科学技术，异种移植是人类探索生命科学奥秘的有效手段和模型，尤其如果能彻底地突破该技术，将打开人类免疫新纪元，从长远发展来看，有利于科学发展和人类进步。”

　　  为什么异种移植都采用猪作为器官的最佳供体?

　　  朱同玉：因为小型猪的肾脏大小为150克左右，跟人体肾脏大小相近，而且它的尿量每天1500毫升，也与人相近。总体来看，猪的器官大小、生理生化都跟人类相似，所以一般采用猪为异种移植器官的最佳供体。

　　  目前异种移植技术面临的最大技术挑战是什么?

　　  朱同玉：主要有两大挑战，第一大挑战是免疫排斥，这其中包含异种之间的免疫排斥和人体先天性免疫系统的识别。首先同种异体之间的免疫反应与异种之间免疫反应有重大区别。从科学的角度讲，人跟人之间有一种免疫叫做MHC的限制性，MHC是人体“侦查系统”的重要组成部分，它可以识别人类细胞，但无法完全识别异种细胞，而这种“似识非识”就有可能造成10%的淋巴细胞突破MHC的限制性，并可能演变成淋巴细胞的主流，使得人体淋巴系统被重塑，从而破坏人体免疫系统。

　　  同时人体先天性免疫系统的识别也会造成免疫反应。外来抗原在人体内的长期存活也会使人类免疫系统进行重塑，所以要研究透这两种重塑，需要我们对免疫反应有一个新的认知，这也会开辟人类免疫认知的新纪元，新天地。

　　  第二大挑战是病毒感染，实际上不管是人还是猪，体内一部分基因是来源于病毒，比如人体内大概有8~10%左右基因来源于病毒，变成我们的内源性基因，而猪的内源性基因在猪身上不会活跃，我们也检测不到。但有可能将猪的肾脏移植给人类，内源性病毒会被重新激活出来。在这次接受异种移植并存活了59天的美国心脏病患者体内就检测出了猪巨细胞(pCMV)病毒感染，所以异种移植技术要想取得长期成功，需要解决免疫排斥和病毒感染这两大问题。

　　  你怎么看待异种移植技术发展涉及到的社会伦理问题?

　　  朱同玉：我觉得相较于技术挑战，伦理问题并不是最大的难点。因为不比猩猩狒狒这类稀有物种，猪本身不是稀缺动物，所以真正的难题还是如何将猪的器官长期安全地植入人体内，因此目前来看最大的困境依然在于对技术的突破。

　　  与国外相比，中国推进异种移植技术的情况如何?

　　  朱同玉：事实上，从技术层面来看，中国技术水平并不输国外，区别在于中国在此方面的投入相对偏少，研究队伍也规模偏小。

　　  中国前不久成功实施了国际首例六基因编辑猪-猴多器官、多组织同期联合移植。你怎么看这项手术的意义?

　　  朱同玉：这毫无疑问说明我们在异种移植技术上又有了新的突破和探索，所以从技术层面讲是一种进步，但是从科学层面讲，还需要继续对免疫排斥等问题进行探索。

　　  你认为中国距离异种移植临床应用还有多远?

　　  朱同玉：因为我们对于内源性病毒的了解还较少，对异种之间的免疫认知还有待提升，所以首先需要把这两个难题解决。其次，在这些问题都解决后还需要相当长的临床过程，因为目前国际普遍认为一个受体至少需要安全地活过半年，对心肝脏移植来说受体存活半年可以接受，因为这些肝心衰竭往往是致命的和紧急的，但对于肾病患者来说，仅依靠透析治疗就可以存活几十年，因此我们还是希望肾移植手术能让受体尽可能长久地存活。临床结束后还需要几年的过渡期，所以我认为可能还需要较长的时间。

　　  研究异种移植的意义在哪?

　　  朱同玉：当然目前来看异种移植是解决器官短缺的途径之一，除此之外，它对于我们开创免疫认知新纪元具有意义。因为有了异种移植的模型，我们对于人体的免疫反应就有了一个更加深刻的认识，继而也可以推动免疫学的研究发展。

　　  你怎么看异种移植技术未来的发展?

　　  朱同玉：我认为未来还是非常光明的，但是前景并没有这么一帆风顺。需要克服很多医学难题，但是总体来看利大于弊。异种移植技术具有较高的科学价值，它本身就是人类探索生命科学奥秘的有效模型。当然在早期需要勇敢的受试者承担一些风险，但是如果能广泛应用，会造福人类，而这需要我们做科学的人沉下心来，脚踏实地地破解科学难题。